3月24日是世界防治結(jié)核病日。南開大學(xué)饒子和院士團(tuán)隊(duì)與上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所張璐研究員團(tuán)隊(duì)合作，首次揭示了抗結(jié)核新靶標(biāo)Rv3806c的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和功能機(jī)制研究是抗結(jié)核藥物開發(fā)的關(guān)鍵。相關(guān)研究成果近日發(fā)表在微生物領(lǐng)域國際期刊《自然·微生物學(xué)》上。
結(jié)核病由細(xì)菌性病原體結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染引起，每年造成千萬人感染、百萬人死亡，是全球重點(diǎn)防控的慢性傳染病。
Rv3806c作為一種參與細(xì)胞壁前體生產(chǎn)的膜蛋白磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（PRTase），被認(rèn)為是極具潛力的抗結(jié)核新靶標(biāo)，對其功能機(jī)制的研究有望為解決日益嚴(yán)重的耐藥結(jié)核提供新思路。
此次研究成果分別解析了Rv3806c與其受體底物和供體底物結(jié)合復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，揭示了該蛋白在細(xì)菌質(zhì)膜上催化磷酸核糖轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，為研究Rv3806c作為新靶點(diǎn)的靶向性藥物研發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)。
該研究還通過結(jié)構(gòu)和功能研究，解釋了臨床在Rv3806c上突變造成乙胺丁醇耐藥的機(jī)制，表明位于三聚體界面的磷脂結(jié)合位點(diǎn)通過一種可能的變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制影響三聚體的PRTase，從而介導(dǎo)臨床乙胺丁醇耐藥。
“此項(xiàng)工作是聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)聚焦抗結(jié)核細(xì)胞壁合成全新靶點(diǎn)的又一項(xiàng)重要成果，為系統(tǒng)性理解Mtb獨(dú)特復(fù)雜的細(xì)胞壁組裝分子機(jī)制和靶向細(xì)胞壁的抗結(jié)核新藥發(fā)現(xiàn)，提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。”張璐說。
（記者陳曦 通訊員叢敏）