中新網(wǎng)西安5月9日電 (記者 阿琳娜)記者9日從西安電子科技大學獲悉，該校生命科學技術學院鄧宏章教授團隊以創(chuàng)新性非離子遞送系統(tǒng)，成功破解“毒性-效率”死鎖，為基因治療裝上“安全導航”。
據(jù)介紹，在生物醫(yī)藥技術迅猛發(fā)展的今天，mRNA療法以其巨大的潛力和迅猛的發(fā)展速度成為醫(yī)學領域的焦點，mRNA技術正逐步重塑現(xiàn)代醫(yī)療的版圖。然而，這一領域的核心挑戰(zhàn)——如何安全高效地遞送mRNA至靶細胞始終是制約其臨床轉化的關鍵瓶頸。傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒(LNP)依賴陽離子載體的遞送系統(tǒng)雖廣泛應用，卻伴隨毒性高、穩(wěn)定性差等難題，亟需一場技術革命。
mRNA作為攜帶負電荷的親水性大分子，需借助載體穿越細胞膜的靜電屏障并抵御RNA酶的快速降解。傳統(tǒng)LNP依賴陽離子脂質(zhì)與mRNA的靜電結合，雖能實現(xiàn)封裝，卻因電荷相互作用引發(fā)炎癥反應和細胞毒性，且存在靶向性差、體內(nèi)表達周期短等缺陷。鄧宏章團隊另辟蹊徑，通過人工智能篩選出硫脲基團作為關鍵功能單元，構建基于氫鍵作用的非離子遞送系統(tǒng)(TNP)。
與傳統(tǒng)LNP不同，TNP通過硫脲基團與mRNA形成強氫鍵網(wǎng)絡，實現(xiàn)無電荷依賴的高效負載。實驗表明，TNP不僅制備工藝簡便，更具備多項突破性優(yōu)勢：mRNA體內(nèi)表達周期延長至LNP的7倍；脾臟靶向效率顯著提升；生物安全性達到極高水平，細胞存活率接近100%。尤為值得一提的是，TNP在4℃液態(tài)或凍干狀態(tài)下儲存30天后，mRNA完整性仍保持95%以上，為破解mRNA冷鏈運輸依賴提供了全新方案。
為揭示TNP高效遞送的底層邏輯，團隊通過超微結構解析和基因表達譜分析，繪制出其獨特的胞內(nèi)轉運路徑。首先，TNP通過微胞飲作用持續(xù)內(nèi)化，巧妙規(guī)避Rab11介導的回收通路，胞內(nèi)截留率高達89.7%(LNP僅為27.5%)。進入細胞后，硫脲基團與內(nèi)體膜脂質(zhì)發(fā)生相互作用，引發(fā)膜透化效應，使載體攜完整mRNA直接釋放至胞質(zhì)，避開溶酶體降解陷阱。
這一“智能逃逸”機制不僅大幅提升遞送效率，更顯著降低載體用量。鄧宏章對此形象地比喻，“傳統(tǒng)LNP像‘硬闖城門’的士兵，難免傷及無辜；而TNP則是‘和平訪問’的來客，以最小代價達成使命。”目前，團隊已基于該技術開發(fā)出多款靶向遞送系統(tǒng)，并在腫瘤免疫治療、罕見病基因編輯等領域進入動物實驗階段。
據(jù)悉，隨著非離子遞送技術的臨床轉化加速，基因治療的成本有望進一步降低，也為罕見病、慢性病等患者提供了更可及的治療方案。(完)